体外疾病建模
体外疾病建模是指利用携带疾病基因的患者体细胞在体外制备出疾病特异性的诱导多能干细胞（iPSC），然后通过将这些iPSC分化为与疾病相关的功能细胞，如神经细胞等，在培养皿中再现该疾病的基因型和表型特征，进而研究这些疾病的发生机理，为寻找有效的治疗方案、开发新的治疗药物提供新思路。
疾病特异性iPSC细胞系的应用
由于可用于实验的人体细胞的稀缺性和个体之间的差异性，世界范围内药物的开发和测试主要依赖于动物实验和癌变细胞株以及有限的遗体捐献细胞，这种模式直接导致了新药开发在临床试验阶段的高失败率。iPSC技术的出现使得各种人体细胞的工业化生产成为可能，建立一个包含多种疾病类型尤其有遗传因素疾病的iPSC细胞库，并分化为各种功能缺陷或病变的功能细胞类型，将大大提升新药开发的效率并且大幅度降低研发成本。
自2008年以来，关于疾病特异性iPSC细胞系的研究越来越多，涉及神经组织、血液、心脏、胰岛、肝脏等多种人体组织器官的遗传疾病。涵盖的疾病类型包括肌萎缩侧索硬化（ALS）、脊髓性肌萎缩症（SMA）、帕金森病（PD）、亨廷顿舞蹈症（HD）、精神分裂症、早年衰老综合症、范可尼贫血、家族性自主神经失调综合征、I型糖尿病、先天性角化不全症、肝脏代谢疾病等。
应用范围
（1）新药筛选
通过制备患者来源的疾病特异性iPSC细胞系，然后将这些iPSC分化为与疾病相关的功能细胞，可以更直观更容易的反应疾病的病理生理情况，对于药物筛选十分有利。大规模药物筛选通常需要很多细胞，因为iPSC可以在体外无限增殖，所以疾病特异性iPSC及其分化的成体功能细胞是可以无限提供的，并且产业化制备可以保证细胞批次间质量的一致性和稳定性。
（2）药物安全性评估
使用iPSC模拟临床I期试验在体外测试药物的毒性反应，部分替代目前的临床I期试验直接在正常人体身上的测试，从而避免临床I期阶段的药物毒性对患者的伤害，大大提升了对受试者权益的保护。
（3）疾病病理机制研究
疾病特异性iPSC在体外分化成人体功能细胞的过程可以很好的再现疾病的发生过程，对研究疾病的演变如神经病变性疾病和神经发育异常疾病的发展过程和研发早期疾病预防、干预手段尤为有利。
（4）基因治疗
使用基因编辑技术，研究者可以对携带基因缺陷的疾病模型iPSC进行基因修正，或者将具有治疗作用的基因植入iPSC中，以达到治疗目的。
应用实例
（1）2014年，Harvard大学Woolf研究团队在《Cell Reports》期刊上发表文章，利用特定渐冻症（ALS）患者的成体细胞构建出了ALS-iPSC体外疾病模型。通过ALS-iPSC分化得到的运动神经元筛选出Kv7离子通道激活小分子retigabine作为个性化治疗特定ALS患者的对症药物，并获得美国FDA绿色通道快速审批应用于临床。
参考文献：Wainger, B. J. et al. (2014). Intrinsic membrane hyperexcitability of amyotrophic lateral sclerosis patient-derived motor neurons. Cell Reports, 10; 7(1): 1-11.
（2）2009年，俞君英博士所在的研究小组在《自然》期刊上发表文章，首次利用脊髓性肌肉萎缩症（SMA）患病儿童的皮肤细胞构建出了SMA-iPSC体外疾病模型。SMA-iPSC分化而来的神经元真实再现了SMA的表型特征。
参考文献：Ebert, A. D., Yu, J., et al. (2009). Induced pluripotent stem cells from a spinal muscular atrophy patient. Nature,457(7227), 277-80.
（3）2012年，中国科学院生物物理研究所刘光慧研究员同美国Salk研究所研究人员一项合作研究成果发表于《自然》期刊上。他们首次利用iPSC技术揭示了帕金森氏病（PD）患者脑内神经干细胞随着衰老过程而发生退行性病变的机制，这一研究成果为诊断、预防与治疗PD提供了新的潜在靶点。
参考文献： Liu, G. H., Qu, J., et al. (2012). Progressive degeneration of human neural stem cells caused bypathogenic lrrk2. Nature, 491(7425), 6037.
（4）2015年，斯坦福大学医学院Joseph Wu的研究团队在《细胞-干细胞》期刊上发表文章，他们利用家族性扩张型心脏病（DCM）患者iPSC来源的心肌细胞（iPSC-CMs）构建的疾病模型发现，DCM患者的iPSC-CMs中磷酸二酯酶（PDEs）2A和3A表达上调导致β肾上腺素能激动剂去甲肾上腺素作用减弱，暗示药物抑制PDE2A和PDE3A的表达能够恢复DCM患者的心肌细胞中的β肾上腺素信号通路，达到治疗DCM疾病的目的。
参考文献： Wu, H., Lee, J., et al. (2015). Epigenetic regulation of phosphodiesterases 2a and 3a underliescompromised β - adrenergic signaling in an ipsc model of dilated cardiomyopathy. Cell Stem Cell, 17(1), 89.